虹口区第一中心小学学校建于1869年，至今已有138年的历史，由尤来甸女士创办，校名为尤来甸学校，校址在虹口区密勒路（今峨眉路）上。当时学校办学主要是吸引缺少关爱的中国外侨子女入学，开办后得到有关人士的注意和赞赏。
1889年改为汉壁礼蒙童养学堂，1891年又在蓬路（今塘沽路）上营造新校舍。随着学校的不断发展，又在赫司克尔沙靶子路（今中州路、武进路附近）另建学校。1943年后蓬路的汉壁礼蒙童养学堂被日军占领，校名为蓬路小学。1945年日本投降后，恢复原校名。1946年学校为十六区中心国民学校，1949年解放后改名为虹口区第一中心小学至今。
2005年在区教育局领导的关心下，学校整体搬迁至昆山路111号。