梅溪小学初名正蒙书院，由近代教育家张焕纶先生于光绪四年（1878年）创建，梅溪小学首创我国新式教育多个“第一”，一是改革了课程设置，开设了实用的国文、舆地、格致、数学、诗歌等，二是在学生中推行军事训练，要求学生“夜巡城厢”，维护社会治安，三是，首创了学校中成立学生组织——童子军，四是第一个吸收女学生进校，开创了男女同班同学的先河。梅溪小学以教学内容新、教学方法新、组织管理新成为中国人办的第一所新式小学，是中国新教育的领头羊。四十周年校庆时黄炎培题词——吾国教育上海发达最早，而上海教育梅溪实开其先。
130多年来，梅溪小学为国家培养了众多的杰出人才，如：新文化运动倡导者胡适、中国广告鼻祖徐百益、中央台著名主持人陈铎、原复旦大学党委书记秦绍德。
目前，梅溪小学正朝着“发扬历史名校传统，再创现代名校辉煌”的方向发展。是上海市安全文明校园、上海市语言文字规范示范校、区行为规范示范校、区文明单位、区爱国主义教育基地、区科技特色学校。