华东师范大学第二附属中学创建于1958年，1963年被确定为上海市教育局直属重点中学。1978年被确定为上海唯一的一所教育部直属重点中学，2005年被评为上海市首批实验性示范性高中，2007年被人事部，教育部评为全国教育系统先进集体。学校是全国中小学现代教育技术实验学校，“2049”创新人才培养基地，上海市科技特色示范学校。联合国教科文组织“亚洲教育革新为发展服务计划联系中心”（APEID）成员单位。
2002年学校迁至浦东新区张江高科技园区现校址。2012年，学校又建成了闵行的紫竹新校区。现拥有两个现代化的校区，实行一校两校区的管理格局。学校现有中外学生1500人。专任教师133人，其中特级教师15人。此外，学校还承办了民办华二初中和二附中附属初中。
学校创建近60年来，逐渐形成了“追求卓越、崇尚创新”的校园文化精神。二附中长期坚持“以质量立校，以科研兴校，以改革创新发展学校”的办学理念。从上世纪80年代末开始，按照“追求卓越，培养创造未来的人”的办学思想和“优秀加特长”的目标要求，二附中深入开展全方位教育教学改革。世纪之交在全国首创“首席教师制”，逐步构建了“六个百分百”素质教育育人模式，实现了创建德育金牌学校的目的。在多年积累的基础上推出了以提升中学国际竞争能力为目标的学校课程，建立了“卓越学院”，不仅大大促进了学生综合素质的提高，也推动了教师的专业发展。